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马士英为首辅后即起用阮大铖为兵部侍郎，廷臣以为此举逆案尽翻，交章疏劾。兵部给事中陈子龙还到马士英家中说：“阮大铖之奸，海内莫不知，公奈何犯天下人之怒。今国家之事有累卵之危，束手坐视，而争此一人，异日责有所归矣”。
马士英根本听不进去，反而攻击高鸿图、姜曰广、吕大器等人排除异己，对拥立福王有二心。
阮大铖也收买阉人向福王陈述往日东林如何危害郑贵妃及福王朱常洵，这无疑是击中了要害，朱由菘当然要殿见阮大铖了。九月阮大铖以中旨起用为兵部右侍郎，奉命巡阅江防。第二年又晋升为兵部尚书，于是十七年闲居草野之后，阮大铖终于又侧身仕庑。阮大铖一朝得志，即尽起逆案杨维恒等布列要路，横制朝政。又对福王说：“陛下只知君父之仇，也知祖母之仇乎”。于是门户大开，党狱跌起，诬逮顾杲、陈定生、吴次尾等，诛杀周镳、雷演祚。
年底，大悲案发。阮大铖欲借此诛尽东林，造“十八罗汉、五十三参、七十二菩萨之目”录史可法、高鸿图、姜曰广、钱谦益等人名单，暗藏于大悲袖中，只是由于马士英的儿子马奎等谏阻，马士英也不欲兴此大狱，才诛了大悲了事。但大学士姜曰广、高鸿图，都察院左都御史刘宗周、吏部尚书徐石麟、吏部右侍郎吕大器等先后罢归，陈子龙也弃官回乡。马阮大权独揽，更加肆无忌惮，而福王则“深居禁中，惟渔幼女，饮火酒，伶官演戏为乐”。
马阮以助饷为名，公开卖官鬻爵。阮大铖身居兵部，除镇压异己之外，惟以索贿敛财，凡“白丁至部”，只要给钱，“即日可为大帅”。时人有西江月：“有福自然轮着，无钱不用安排。满街都督没人抬，遍地职方多天赖。本事何如世事，多才不如多财，门前悬挂虎头牌，大小官儿出卖”。
史可法督师江北，还未过江，就传来兴平伯高杰纵兵攻击扬州的消息。原来江北重镇中，数扬州最为富裕繁华，高杰为多捞财帛想进住扬州。可是扬州士绅居民畏高杰兵如匪，关起四门拒高杰兵于城外，高杰兵围攻扬州。高杰米脂人，贼中所谓翻山鹞。原是流贼李自成的一个亲信爱将，曾杀总兵许定国全家。他趁巡视内营的机会偷了李自成的小老婆邢氏，以其部众降明，在剿贼的战争中也立了些功劳。甲申春，进高杰总兵，召其入陕击贼。高杰却退到泽州。京师陷，高杰纵兵大掠，南下渡过了淮河。凤阳总督马士英小意儿拢络，又拥立有功，在江北站住了脚跟。可是此人心又有不足，想占据江北最富饶的扬州。
史可法随即过江，在离高杰军不远的一座小庙内安下行营，召见高杰。高杰初听史阁部到来也有些发怵，退兵十里。后见史可法只带了几十个亲兵，和颜悦色地也就放起刁来。他把史可法软禁在小庙中，后来听说了弘光皇帝要下旨命令其它三镇合力围剿他，才感到害怕，向史可法领罪。史可法进了扬州城，上书弘光皇帝扬州事已平，对高杰也未作处罚，反命他驻兵瓜州。瓜州扼长江、运河是水陆路要道，高杰当然是大喜过望，但其他三镇却很是不满。史可法督师扬州，重新安排了四镇的防地，核准了每镇的军饷。正当史可法忙于巡视防地，兴平伯高杰和靖南侯黄得功又闹出了内讧。高杰兵伏击黄得功，黄得功单身逃脱。史可法又低调处理，罚高杰赔黄得功一千两银子了事。
镇江巡抚祁世培裕军备八万，送两万到扬州史阁部处充军备，路经黄得功防地被截留三分之二，史可法知道后也未作任何处理。
参谋卢渭（杨州城破，死。）对史可法说：“四镇兵半盗贼，非能用恩义联结，知慕节概，树功勋，流后世者也。。。”、“四镇跋扈。。。而阁部大树兵以自强，乃可制之”。
史可法无奈地说：“国事如累卵之危，时不予我耳。”可心然其策，自树总兵刘肇基、何刚。（两位总兵均战死在杨州）。
高杰屯瓜州，可法更推诚以待，导以君臣大义，高杰为可法至诚感动，尊守可法的约束，上表朝廷帅师北征。顺治二年正月高杰抵达河南睢州（今睢县），并约睢州总兵许定国互为犄角。许定国诱高杰至营设宴接风，召伎侑酒，灌高杰大醉，一刀儿将高杰杀死。许定国即投清营，引清兵渡过黄河。
高杰部总兵李成栋知高杰被害，纵兵大掠睢州，然后带兵退回瓜州。
可法急派兵守徐州。于是，河南全境竟无明军。
顺治二年三月，南都太子案发。一个自称是崇祯太子的年青人到了南京，一时真假难辨。吏部侍郎李沾首呼其“王之明”，那青年笑曰：“干嘛不叫‘明之王’呢？”不管是“明之王”还是“王之明”，反正弘光小朝廷是不会卖这个帐的，于是“伪太子”下狱，严刑拷问。
武昌宁南侯左良玉得太子血书，移檄远近“救太子，清君侧”。三十万大军顺长江东下，下九江，攻安庆，直奔南京而来。
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